澳大研發出嶄新抗肺癌標靶藥

澳門大學健康科學學院副教授沈仲燮的研究團隊針對治療小細胞肺癌（SCLC）研發了一種嶄新的標靶藥物，開闢了小細胞肺癌治療的新領域，為肺癌症患者帶來了新希望。該研究成果已於國際著名期刊《自然—通訊》（Nature Communications）上發表。

小細胞肺癌多發現於晚期，在原發性肺癌中佔比約20%，現時尚未發現有效的致癌基因藥物靶點，故臨床治療困難。然而，沈仲燮及其研究團隊發現，RB1突變的小細胞肺癌對極光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）和微管動力抑制劑高度敏感。他們也發現極高比例（約90%）的小細胞肺癌出現抑癌基因RB1的功能缺失性突變。這類小細胞肺癌對AURKA和微管動力抑製劑高度敏感，團隊便以此誘導小細胞肺癌細胞死亡。因此，該研究為小細胞肺癌治療提供了新的選擇。

RB1作為第一個在人類腫瘤中發現的抑癌基因，在細胞週期轉化調控中發揮關鍵作用。RB1通過結合致癌基因轉錄因子E2F來嚴格調控細胞週期進程。RB1缺失性突變會激活E2F驅動的基因轉錄和細胞週期進程失控，進而出現細胞癌變。RB1在小細胞肺癌患者中高頻突變（約90%）。不同於非小細胞肺癌存在如EGFR、VEGF、BRAF等已經發現的致癌基因作用靶點，小細胞肺癌沒有已知可藥物靶向的致癌基因。不同於尋找新的可藥物靶向的致癌基因，沈仲燮的研究團隊專注研究高頻突變的抑癌基因RB1來尋找小細胞肺癌的藥物靶點。基於此思路，他們採用聯合致死的策略來選擇性的殺死RB1缺失的腫瘤細胞。

從分子到全基因組水平的研究中，研究團隊發現，RB1缺失顯著上調了小細胞肺癌中微管去穩定因子STMN1的表達。AURKA通過抑制磷酸化來抑制上調的STMN1活性。抑制細胞中的AURKA則會激活這種潛在的武器（STMN1），引起RB1突變型小細胞肺癌內微管動力學紊亂，從而選擇性的導致有絲分裂細胞死亡。此結論在小鼠腫瘤模型實驗也得到確認。此項研究揭示了AURKA和微管動力的藥物抑製劑在治療SCLC患者中的潛在適用價值。

是次研究由沈仲燮及其研究團隊共同完成，並得到健康科學學院核心實驗中心的支授，包括基因組學、生物信息學及單細胞分析核心實驗中心及動物研究核心實驗中心。相關研究獲澳門大學資助（檔案編號：MYRG2017-00176-FHS及MYRG2019-00116-FHS）。全文可瀏覽：https://doi.org/10.1038/s41467-020-18872-0