澳大團隊成功研發納米藥物減緩腦瘤惡化

澳門大學健康科學學院副教授代云路帶領的團隊在利用金屬免疫學治療惡性腦膠質瘤（簡稱腦瘤）研究上取得重大進展，成功研發了靶基修飾的鎂—多酚配位納米粒子，減緩腦瘤惡化；為納米醫藥抗腦瘤治療提供了新思路，亦為臨床上利用金屬免疫學抗腦瘤奠定了實驗基礎。相關研究成果於在國際知名期刊《美國化學學會納米雜誌》（ACS Nano）刊登。

惡性膠質母細胞瘤是一種源自中樞神經系統星形膠質細胞的侵襲性惡性IV級腦腫瘤，對新興的免疫療法臨床反應不佳。腦瘤微環境中至少30%的實質細胞為M2型免疫抑制性巨噬細胞，繼而招募大量調節性巨噬細胞並引起毒性T淋巴細胞（CTL）功能障礙，促進膠質母細胞瘤生長侵襲。將M2型免疫抑制性巨噬細胞重新極化為促炎性M1表型曾被認為是解決腦瘤免疫抗性的基本策略。然而，在巨噬細胞極化的基礎上，腦瘤仍可利用有機體的免疫耐受行為來誘導T細胞受體低親和力和免疫抑制標誌物高表達，導致CTL功能障礙。若忽視CTL效應功能的有效性和持續性，而僅僅改善CTL浸潤，不足以最大化抗腦瘤免疫反應。因此調控腦瘤內浸潤CTL的功能對抗腦瘤效果至關重要。

多篇文章揭示金屬免疫學可強效調節T細胞抗腫瘤效應，例如眾所周知的錳離子（Mn2+）可敏化cGAS-STING通路並增強T細胞活化。然而，由於大腦複雜的生理特性，大多數金屬離子（例如廣泛研究的金屬離子Mn2+、Zn2+和Cu2+）都有誘發神經退行性疾病的風險，從而限制了金屬免疫學在腦瘤治療中的應用。與其他免疫調節金屬離子不同，鎂離子（Mg2+）可作為補充劑保護神經功能和維護大腦健康。此外有報道指出，Mg2+可通過刺激T細胞受體（TCR）及其下游的黏著斑激酶（FAK）和細胞外信號調節蛋白激酶1和2（ERK1/2）信號來重塑T細胞效應功能。由此，將Mg2+和巨噬細胞極化劑聯用，有望同時增強CTL瘤內浸潤率和腫瘤殺傷細胞毒性。

基於前期研究積累，為重塑腦瘤浸潤T細胞功能，研究人員首先合成了修飾膽鹼類似物2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼（MPC）和鄰苯二酚的兩親性聚乙二醇聚合物。該聚合物的多酚單元和兩親性使其能夠與Mg2+配位並利用疏水性裝載促巨噬細胞炎性極化的BACE1抑制劑（MK-8931），形成自組裝納米藥物（Mg2+@MK-8931@MPP）。靜脈注射後，MPC分子可與煙鹼乙醯膽鹼受體和膽鹼轉運蛋白相互作用促進納米藥物滲透過血腦屏障並聚積在腦瘤病灶。隨後酸響應釋放出MK-8931促進M2型巨噬細胞極化為M1型，進而促進CTL瘤內浸潤。同時，免疫佐劑Mg2+可啟動CTL的TCR下游信號通路，以增強其細胞毒性殺傷能力。此外，由於腦瘤部位的CTL高表達免疫抑制性分子NK1.1，團隊進一步聯合抗NK1.1抗體降低CTL耗竭延長其殺傷時長。該納米藥物經體內外驗證，可顯著優化CTL功能並延長負荷腦瘤小鼠的生存期。令人可喜的數據支撐可讓研究人員將腦瘤治療的視野拓寬到基於CTL效應重塑的精準金屬免疫治療，為腦瘤臨床治療奠定基礎。

該研究的通訊作者為代雲路和澳門大學健康科學學院研究助理教授李蓓，共同第一作者為該學院博士後李文曦和博士畢業生田浩；該學院博士生嚴子諒、余鑫穎，生物成像及幹細胞核心實驗中心，基因組學、生物信息學及單細胞分析核心實驗中心，動物研究核心實驗中心的成員也對研究作出重要貢獻。研究由國家自然科學基金（檔案編號：32222090、32171318、32101069）、澳門大學（檔案編號：MYRG2022-00011-FHS）、澳門大學發展基金會（檔案編號：MYRG-GRG2023-00013-FHS-UMDF）、國家教育部澳門大學精準腫瘤學前沿科學中心（檔案編號：SP2023-00001-FSCPO）以及澳門特別行政區科學技術發展基金（檔案編號：0103/2021/A、0002/2021/AKP、0133/2022/A3、0009/2022/AKP、0006/2023/ITP1）資助。全文可瀏覽：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.4c13388。

Mg2+@MK-8931@MPP納米編輯器過血腦屏障後聯合抗NK1.1抗體共同調控腦瘤內T細胞的浸潤、毒性和殺傷持續性

研究團隊